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【全球聚看点】功能变异揭示的痴呆症遗传网络

2023-06-20 16:50:37 互联网

神经退行性疾病的遗传学通常是复杂的多基因特征。研究人员依靠全基因组关联研究(GWAS)来识别增加这些疾病风险的遗传变异。然而,这些基因的功能作用在很大程度上仍然未知。


【资料图】

现在,研究人员通过结合使用允许在单个实验中对遗传变异进行大规模筛查的新测试方法,确定了阿尔茨海默病和一种称为进行性核上性麻痹(PSP)的罕见相关脑部疾病的多个新风险基因。更具体地说,他们使用“大规模并行报告分析来筛选在两种神经退行性疾病的全基因组关联研究中报告的非编码变体,然后在神经元和小胶质细胞中进行功能验证。”在这样做的过程中,他们确定了几个在疾病发病机制中发挥功能作用的不同基因的调控变异以及这些基因之间的相互作用,为该领域的未来研究提供了路线图。

这项名为“功能调节变异涉及痴呆症中不同的转录网络”的研究发表在《科学》杂志上。

对于这项研究,研究人员进行了高通量测试研究神经退行性疾病的首批已知用途之一。他们运行大规模平行报告分析(MPRA),同时测试25个与阿尔茨海默病相关的基因座和9个与PSP相关的基因座中的5,706个基因变异,PSP是一种比阿尔茨海默氏症罕见得多但具有相似病理学的神经系统疾病。

他们能够高度自信地识别出320种遗传功能变异。为了验证结果,他们对多种细胞类型中的42个高置信度变体进行了CRISPR联合筛选。

“我们结合了多项进步,使人们能够进行高通量生物学,而不是一次做一个实验,而是以一种合并的形式并行进行数千个实验。这使我们能够应对这一挑战,即如何从与疾病相关的数千种遗传变异转变为确定哪些基因具有功能以及它们影响哪些基因,”医学博士DanGeschwind说,他是人类遗传学、神经学和精神病学教授加州大学洛杉矶分校。

他们的数据提供的证据表明,阿尔茨海默病的几个新风险基因,包括C4A、PVRL2和APOC1,以及PSP的其他新风险基因(PLEKHM1和KANSL1)。作者还能够验证几个先前确定的风险位点。Geschwind说,下一步将研究新发现的风险基因如何在细胞和模型系统中相互作用。

Geschwind说,这项研究证明了高通量测试可以为进一步研究提供“非常有效”的路线图,但他强调,这些方法必须与更有针对性的实验进行深思熟虑地配对,就像在本研究中一样。

“这一成功并不意味着我们可以放弃在模型系统中研究个体基因的那种详细、仔细的实验​​,”他说。“这只是GWAS和了解疾病机制之间的关键一步。”

YonatanCooper是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的医学博士/博士生,他在Geschwind实验室完成了他的研究生工作,他说研究人员采用的方法的组合使他们对他们的发现更有信心,同时也强调了内在的挑战解释人类遗传变异。

“我们相信,整合多种方法对于未来在研究和临床领域注释与疾病相关的变异的工作至关重要,”Cooper说。

作者还能够在PSP中展示至少一种机制,在该机制中,与疾病相关的多个基因座相加地破坏了一组核心转录因子,这些转录因子基本上打开和关闭基因,已知这些基因在特定细胞类型中协同工作.Geschwind说,这表明位于基因组中的常见遗传变异正在影响特定细胞类型中的特定调控网络。他说,这一发现确定了新的潜在药物靶点,并表明靶向基因网络而不是靶向一个基因可能是一种有效的方法。

“我们正在进入治疗的新阶段——考虑靶向网络开始变得合理,”Geschwind说。